Rg3的保护作用也体现在神经系统中。研究发现，Rg3可减少随年龄增长而出现的感觉神经元形态异常，并改善触觉反应和趋化行为。在蛋白质聚集相关模型中，Rg3减少了神经元内多聚谷氨酰胺蛋白Q40的聚集，并减轻了人源α-突触核蛋白相关的多巴胺能神经元退变。这些结果从神经元形态、行为功能和蛋白质稳态等多个层面，支持Rg3对衰老过程中神经系统的保护作用。

图2 Rg3减轻神经元蛋白质聚集及相关神经毒性。D、E：神经元Q40聚集及其定量分析；F、G：α-突触核蛋白模型中的多巴胺能神经元及其保留数量分布。摘自论文Figure 3D–G，图内字母沿用原图。

这些保护作用与细胞内的清除系统有何联系？利用神经元特异性双荧光自噬报告系统，研究团队发现，Rg3可恢复衰老过程中受损的神经元自噬通量，即自噬物质进入溶酶体并被降解的动态过程。干扰编码液泡型质子泵亚基的vha-3后，Rg3对感觉神经元形态的保护作用不再显著，支持溶酶体酸化相关功能参与这一过程。

为追溯这一作用的上游机制，研究团队结合转录组分析与脂质荧光报告系统，将目光投向参与细胞膜信号调控的磷脂酰肌醇。结果发现，Rg3减少了老龄神经元中PI(3)P的积累，同时增加了PI(4)P，使PI(4)P相对于PI(3)P的信号比值升高。部分PI(4)P与酸性细胞区室重叠，提示这些变化涉及溶酶体相关膜系统。

图3 Rg3改变神经元中的磷脂酰肌醇报告信号。A、B：PI(3)P报告结果；C、D：PI(4)P报告结果；E：PI(4)P相对于PI(3)P的报告信号比值。该比值反映两类荧光报告信号的相对变化，并非脂质的绝对摩尔比。摘自论文Figure 5A–E。

功能验证显示，干扰PI(4)P生成相关基因pifk-1后，Rg3对Q40聚集和运动功能衰退的改善作用不再显著。这一结果将磷脂酰肌醇相关调控与神经元蛋白质稳态、机体功能维持联系起来，为理解天然活性成分如何影响溶酶体功能提供了线索。

在下游信号层面，Rg3降低了RSKS-1/S6K的磷酸化水平，提示TORC1相关信号受到抑制；同时促进转录因子HLH-30进入细胞核。HLH-30是哺乳动物TFEB在线虫中的同源蛋白，可调控自噬与溶酶体相关基因的表达。干扰hlh-30后，Rg3诱导的相关基因表达，以及神经保护和运动功能改善效应明显减弱或消失。进一步的遗传学实验提示，降低TOR信号可部分弥补PIFK-1功能受损对Rg3效应的影响，为磷脂酰肌醇相关调控与TORC1–HLH-30信号之间的功能联系提供了证据。

图4 Rg3作用的工作模型。研究支持PIFK-1相关脂质调控与TORC1–RSKS-1信号抑制、HLH-30激活及自噬功能改善之间存在功能联系。摘自论文Figure 6K。

总体而言，该研究表明，人参皂苷Rg3能够维持神经元蛋白质稳态、延缓线虫功能衰退，并提出了磷脂酰肌醇相关溶酶体调控参与其中的工作模型。研究为健康衰老天然活性成分的筛选与机制探索提供了实验依据，也为理解膜脂信号、细胞清除系统与神经元衰老之间的联系提供了新线索。需要指出的是，现有证据来自线虫模型，Rg3的直接分子靶点及相关事件的先后关系仍有待明确，其在哺乳动物和人体中的作用尚需进一步验证。

米兰体育网页版硕士研究生余海洋、博士后李世明和硕士研究生陈勇胜为论文共同第一作者；仙乐健康甘聃博士、米兰体育网页版系统生物医学研究院刘建康博士和米兰体育网页版郑凌君副教授为共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金、上海市东方英才项目、上海市自然科学基金、上海市科委、宁波市科创甬江2035重点研发计划及上海市农业农村委员会相关科技创新项目等支持。感谢南方科技大学王晓晨研究员和四川大学张燕教授提供的线虫品系。

郑凌君课题组主要围绕精准营养干预、细胞稳态与衰老开展研究，关注膳食营养干预延缓衰老、调节免疫的作用及其分子机制。郑凌君现为米兰体育网页版长聘教轨副教授、博士生导师，主持国家自然科学基金面上项目、青年项目、上海市自然科学基金面上项目及仙乐健康、益海嘉里等校企合作项目，入选上海市东方英才青年项目。以第一作者或通讯作者（含共同）在Nature、Cell Research、Nature Communications、Chem、Journal of the American Chemical Society（JACS）、Cell Reports、Aging Cell、Chemical Engineering Journal等期刊发表论文十余篇，获得国际授权专利4项。

仙乐健康科技股份有限公司成立于1993年，2019年在深圳证券交易所上市，面向营养健康食品领域提供研发、生产及产品解决方案。本研究是双方围绕天然活性成分与健康衰老开展产学研合作的成果。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70755