米兰体育网页版郑凌君团队与米兰体育网页版变革性分子前沿科学中心朱峰团队及相关合作者，围绕新型糖模拟物、药物后期糖基化和含硅、含锗手性分子的合成与功能评价开展合作，相关成果发表于国际顶级期刊Chem和Journal of the American Chemical Society（JACS, 两篇）。其中，第三篇JACS论文入选期刊封面文章。三项研究将精准化学合成与秀丽隐杆线虫活体评价相结合，在获得新结构分子的同时，进一步揭示了元素替换、糖基连接位置及立体构型对生物活性的影响，体现了线虫平台在化学与生命科学交叉研究中的作用。

一、拓展糖模拟物化学空间，发现硅、锗糖苷的不同活体功能

在Chem发表的“Stereoselective C(sp³)-Si/Ge bond formation via nickel-catalyzed decarboxylative couplings”研究中，合作团队开发了镍催化脱羧偶联方法，实现碳—硅和碳—锗键的立体选择性构建，为硅糖苷、锗糖苷等此前较难获得的糖模拟物提供了催化合成路径。

图1 Chem论文首页标题及作者信息。来源：Wang等，Chem，DOI：10.1016/j.chempr.2025.102713。

在生物学评价中，研究团队利用线虫的生殖系肿瘤模型、高脂饮食诱导的脂质积累模型及UVB应激模型，对代表性化合物进行比较。结果显示，受测锗糖苷可降低肿瘤模型中大型肿瘤表型的发生比例，并改善UVB照射后的生存；受测硅糖苷则降低了高脂饮食条件下的脂质染色信号。在受测条件下，相关化合物未显著改变线虫的产卵量及生殖持续时间这些结果表明，硅、锗替换带来的变化不仅体现在分子结构上，也可表现为不同的活体功能。线虫平台使研究者能够在多种模型中比较新骨架的作用，为进一步选择研究方向提供线索。

图2 硅、锗糖苷在线虫中的多维生物学评价。A、B：生殖系肿瘤模型示意及代表图；C、D：肿瘤表型评分；E、F：高脂饮食条件下的脂质染色及定量；G：UVB照射后的生存；H、I：产卵及生殖相关指标。摘自Chem论文Figure 8，面板编号沿用原图。

二、精准改变糖基连接位置，揭示结构变化与生物活性的关联

在JACS发表的“Stereoretentive and Regioselective Late-Stage C−H Glycosylation”研究中，合作团队将芳香碳—氢键的选择性噻蒽化与立体保持的钯催化糖基交叉偶联相结合，实现复杂药物分子的后期碳糖基化。该方法能够改变糖基连接位置，并获得不同构型的糖基化产物，为系统比较药物修饰前后的功能提供了分子工具。

图3 后期碳糖基化JACS论文首页标题及作者信息。来源：Chen等，JACS，DOI：10.1021/jacs.6c03690。

线虫实验揭示，糖基化的效果与修饰位置和构型密切相关。在生殖系肿瘤模型中，部分氟比洛芬碳糖基化衍生物能够减轻肿瘤负担，而母体分子及另一连接位置的衍生物未显示相同作用。在α-突触核蛋白聚集模型中，另一位置的糖基化衍生物12b则表现出降低聚集的作用，凸显同一母体分子经不同位置修饰后，其功能特征可以发生变化。在亨廷顿疾病模型中，部分糖基锡化合物可减少多聚谷氨酰胺蛋白Q40的聚集。研究还发现，糖基化并非总能增强活性，水杨苷的部分糖基化产物在肿瘤模型中的作用减弱，且不同糖苷构型之间存在差异。通过不同模型的比较，线虫平台帮助建立了“结构变化—活体表型”的联系，为药物分子的进一步设计提供可检验的方向。

图4 碳糖基化衍生物及糖基锡化合物在线虫中的发育与肿瘤表型评价。a、b：发育过程及生长指标；c、d：肿瘤模型示意与生殖系荧光图像；e—g：不同化合物处理后的肿瘤评分分布。摘自后期碳糖基化JACS论文Figure 9，面板编号沿用原图。

图5 糖基化衍生物对线虫蛋白质聚集及运动表型的影响。a、b：体壁肌肉Q40聚集及定量；c、d：α-突触核蛋白聚集图像及定量；e、f：代表性化合物对α-突触核蛋白聚集和运动能力的影响。摘自后期碳糖基化JACS论文Figure 10。相关报告系统表达于体壁肌肉，图中疾病模型名称沿用原文。

三、JACS封面文章：比较手性硅、锗分子的活性与耐受性，支持候选结构优选

在另一篇JACS论文“Enantioselective Decarboxylative Synthesis of Chiral α-Silylamines and α-Germylamines”中，该研究入选JACS封面文章。合作团队开发了镍催化对映选择性脱羧交叉偶联反应，从氨基酸或多肽衍生的氧化还原活性酯出发，构建手性α-硅基胺和α-锗基胺，并实现复杂生物活性分子的后期修饰。

图6 手性α-硅基胺与α-锗基胺JACS封面文章的论文首页标题及作者信息。来源：Tao等，JACS，DOI：10.1021/jacs.6c12391。

研究在线虫生殖系肿瘤模型中比较母体分子与硅、锗修饰衍生物，发现部分化合物的作用具有明显的立体选择性。例如，伊沙佐米的锗化衍生物中，S构型化合物49减轻了肿瘤负担，而R构型及母体分子在相同受测浓度下未显示相同作用；部分FAPα抑制剂衍生物也呈现对映体之间的活性差异。在该模型及受测条件下，卡非佐米的锗化衍生物表现出较母体分子更强的肿瘤抑制作用。

研究同时考察了产卵、胚胎存活和发育等指标。多数受测活性化合物对这些指标影响较小，但个别化合物出现产卵量差异或高浓度下胚胎致死率升高。将功能与耐受性一起评价，有助于区分值得继续优化的结构及需要关注的风险，为后续研究提供更完整的依据。

图7 硅、锗修饰化合物在线虫肿瘤模型中的活性与耐受性评价。a：肿瘤代表图及五级评分体系；b—e：母体化合物、修饰衍生物及不同构型化合物的肿瘤评分；f—h：产卵量、胚胎致死率及发育指标。摘自手性α-硅基胺与α-锗基胺JACS论文Figure 9，面板编号沿用原图。

合作团队与研究支持

三项成果由米兰体育网页版相关团队联合南京师范大学等单位完成。Chem论文中，郑凌君团队的尤龙浓、曾耀勇参与线虫生物学实验；后期碳糖基化JACS论文中，曾耀勇为共同第一作者，李世明参与研究；手性硅基胺与锗基胺JACS封面文章中，李世明、曾耀勇参与研究。郑凌君与朱峰均为三篇论文的共同通讯作者，其他共同通讯作者和完整作者名单详见原文。系列研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金及相关科研项目支持，具体资助信息详见各篇论文致谢。

郑凌君课题组主要围绕精准营养干预、细胞稳态与衰老开展研究，关注膳食营养干预延缓衰老、调节免疫的作用及其分子机制。郑凌君现为米兰体育网页版长聘教轨副教授、博士生导师，主持国家自然科学基金面上项目、青年项目、上海市自然科学基金面上项目、上海市科委及仙乐健康、益海嘉里等校企合作项目，入选上海市东方英才青年项目。以第一作者或通讯作者（含共同）在Nature、Cell Research、Nature Communications、Chem、Journal of the American Chemical Society（JACS）、Cell Reports、Aging Cell、Chemical Engineering Journal等期刊发表论文十余篇，获得国际授权专利4项。

论文信息与原文链接

1. Wang et al. Stereoselective C(sp³)-Si/Ge bond formation via nickel-catalyzed decarboxylative couplings. Chem, 12, 102713（2026；2025年8月21日在线发表）。
https://doi.org/10.1016/j.chempr.2025.102713

2. Chen et al. Stereoretentive and Regioselective Late-Stage C−H Glycosylation. Journal of the American Chemical Society（2026）。
https://doi.org/10.1021/jacs.6c03690

3. Tao et al. Enantioselective Decarboxylative Synthesis of Chiral α-Silylamines and α-Germylamines. Journal of the American Chemical Society（2026，封面文章）。
https://doi.org/10.1021/jacs.6c12391